Tras la desaparición (y supuesta muerte) de Jack, el capitán Barbossa será el encargado de capitanear el barco que irá en su búsqueda hasta el fin del mundo. Para ello, acudirán a Sao Feng, líder pirata de Singapur.
Este no les brinda ayuda y además son continuamente emboscados por Lord Cutler Beckett (quien controla a Davy Jones y a su tripulación), pero Will consigue las cartas de navegación haciendo un trato con Sao Feng, prometiéndole entregarle a Jack Sparrow a cambio del Perla Negra.
Con la ayuda de Barbossa llegan al fin del mundo y entran en el reino de Davy Jones. Allí está Jack, sufriendo alucinaciones y desesperado, con la Perla Negra. Sin embargo, gracias a Tía Dalma, consigue sacar a flote la Perla, en el mismo momento en el que Barbossa, Will Turner y Elizabeth Swann llegan con toda la tripulación y el barco destrozado.
Jack encontrará la manera de hacerles volver al mundo de los vivos, mientras se va a celebrar una asamblea de piratas, con los nueve señores piratas que dominan la piratería. Diferentes tratos, acuerdos y traiciones, tienen a Will Turner, Jack Sparrow y a Elizabeth Swann combatiendo en diferentes bandos.
Lord Cutler Beckett, Norrington y Davy Jones establecen otra alianza para acabar con la piratería: atacar con toda la flota a los piratas de la asamblea, quienes no saben lo que se les viene encima. Jack envía a Will a través de un barril para dirigir a Beckett por medio de la brújula. Cada protagonista tiene diferentes motivaciones, Will quiere liberar a su padre de su servicio en el Holandés errante, a la par que Jack planea escaparse de nuevo de las garras de Davy Jones y saldar su deuda; Norrington duda sobre qué bando debe escoger, Elizabeth se encuentra súbitamente con un ascenso a capitana del barco de Sao Feng, al morir éste.
En la asamblea, se elige a Elizabeth como reina de los piratas y ella propone pelear contra la flota británica y Davy Jones en lugar de liberar a la diosa Calipso(Tía Dalma cuando es humana), pero Barbosa igual logra liberarla robándole a Jack y Elizabeth sus piezas, para que sea Calipso quien se ocupe de los mares, y se descubre que ella era la amada de Jones, por la que arrancó su corazón, pero ella lo había traicionado condenándolo al mar eternamente.
Frente a frente, la Perla y el resto de naves piratas por un bando, y los buques de la corona y el Holandés errante por el otro. En la última batalla entre Jack y Davy Jones, Jack roba su corazón y pronto Will y Elizabeth se le unen y se casan en plena batalla actuando como juez el Capitán Barbosa. Jack recuerda que quien apuñale el corazón tomará el cargo de capitán de El Holandés, con todo lo que ello implica. Davy Jones consigue matar a Will, pero el padre de Will y Jack le pasan el corazón de Jones, y con sus últimas fuerzas lo apuñala. El padre de Will le extirpa el corazón a Will metiéndolo en el cofre, a la par que Jones muere y cae al remolino creado por Calipso. Entre el Holandés (al mando ahora de Will) y El Perla, el barco de Lord Beckett queda destruido y éste muerto. Tras la batalla, Will está en una isla con Elizabeth, a la que da el cofre con su corazón, estando Will impedido de volver a tierra en diez años.
Barbosa hurta la Perla Negra, mientras Jack está en tierra, pero, muy astuto éste, había arrancado el mapa que le muestra el lugar donde quiera ir, y decide embarcarse en nuevas aventura, en busca de la fuente de la eterna juventud («Aqua de vida»).
Tras los créditos se puede ver una escena que transcurre 10 años después, en la que aparecen Elizabeth y el hijo de ésta y de Will, esperando en la playa a que Will regrese. Cuando lo hace surge de la misma luz verde con la que se le vio partir. Tal y como le dice Calipso a Davy Jones, si el capitán de El Holandés cumplía el cometido de acompañar a los muertos durante los 10 años y al volver tenía a una persona amada esperándole, se vería liberado de su obligación en el Holandés. Por este motivo cuando Will regresa lo hace como un mortal de nuevo y sin la obligación de capitanear el Holandés Errante.
